康熙參拜明孝陵時，曾經做了一場政治秀，他說明太祖“治隆唐宋，遠邁漢唐”。康熙能以皇帝的身份來做此評價，可見也不是一時興起。
經過元朝末年近20年的戰亂，整個中原和江南殘破不堪，明朝在艱難中立國。
元順帝在徐達帶領大軍攻破大都前一天晚上偷偷逃到了上都，在那里等待王保保帶領援軍匯合，指望著卷土重來，打明軍一個措手不及。結果，明軍在野戰中擊敗了元王朝從西域調來的主力騎兵。元朝復國無望，妥歡貼睦爾和王保保君臣在草原上抱頭痛哭，隨后兩人整頓車馬，退到漠北，重新建政，招納各地效忠元朝的部落和勢力，與塞內的明朝對峙。
其時的明朝雖然攻占了北京，可是內憂外患不斷。傳統漢地并沒有一統，內部還有四川明玉珍、云南梁王、遼東遼王等割據勢力。在外部，北元皇帝仍然自命正統。朱元璋已經承認元朝的法統，如果不能徹底攻滅北元，明朝的合法性就會存在問題。所以，朱元璋在位期間，曾經九伐大漠。朱棣繼位之后，也曾五征草原。
就在朱元璋以為勝券在握，在第三次北伐時，被稱為“萬里長城”的大明第一名將徐達在土拉河畔被王保保擊敗，折損一萬九千名精銳士兵。這不僅使得北元暫時終止了明軍持續打擊不得喘息的不利局面，還讓朱元璋認為北遠仍然有強勁的實力，不能草率行事。因此，朱元璋就開始在北方修筑要塞，步步緊逼。同時，朱元璋在南方頻頻發起攻勢，逐漸削平了傳統漢地的割據勢力。
所以，在明朝立國初期，明朝最大的敵人并沒有畢其功于一役地進行消除，明朝不得不花費大量的精力組織北伐，與北元對抗。后來，北元太師阿魯臺更是以諸葛亮自比，要恢復故國。這讓朱棣大為惱怒，一直把北元勢力作為心腹大患來對待——不滅北元，明朝的合法性就存疑。
而此時的北元經過朱元璋時代的持續打擊，已經四分五裂，只是作為一股游牧勢力騷擾明朝邊境，對明朝的已經稱不上覆國之禍了。所以，明朝沒有那么強大的動力要去效法漢唐，占據西域，以期對漠北強權實現戰略大包圍。
而且，此時漠北地區的形勢也比較亂。從東到西，蒙古分成了兀良哈、韃靼、瓦剌三部，而控制西域的，是東察合臺汗國。明朝政府對西域的情況也是一知半解，對復雜的蒙古親戚也是云里霧里。這是因為，經過了600多年的戰亂，西域已經沒有了“自己人”。
當初漢朝為了經營西域，移民實邊，大量漢人遷居西域。這些漢人在西域落地生根，到了魏晉南北朝以后的唐朝時，還存在有高昌國這樣的漢人王國。唐朝在西域的經營也是可圈可點，李白據說就是出生在西域。
可是唐朝后期，西北地區已經陷入了多國爭霸的階段。伊斯蘭化的東喀剌汗國在西域進行圣戰，逐漸攻滅了心向中原王朝的西域國家。當初于闐國王還曾經派人到宋王朝朝貢，并且請求宋朝派兵支援。宋王朝是一個內斂的保守王朝，太祖皇帝就主動放棄了大渡河以西的土地，對于遠在天邊的于闐國，實在是無力救援。
后來契丹人雖然靠著葛邏祿人打敗了塞爾住突厥人，結果卻便宜了花剌子模人。因此，在漢人力量退出西域的這些年，西域已經被完全伊斯蘭化，那些留在西域的漢人要么戰死，要么融入了其他民族。到明朝開國時，漢人勢力在西域已經沒有了，這意味著明朝對西域狀況知之甚少，在作戰方面情報不利。
明朝也不能說完全沒有收復西域，實際上，關西七衛就收復過。不過這里已經全都是蒙古人，沒有漢人了。關西七衛之所以投降還是因為打不過明軍，只好投降了事。不過，他們人也不傻，不僅向明朝投降，還向北方的衛拉特蒙古派出使者，免得被兩邊攻打。
隨著經濟中心的東移以及海上絲綢之路的暢通，原本作為財富之路的西域絲綢之路，逐漸被海運所替代。明朝前期的航海成就，可以得出當時的海洋貿易的發達。陸地絲綢之路的不暢通，以及蒙古人的勢力仍然強大，明王朝滿足于漠西蒙古的臣服，仍然將主要防范對象放在了蒙古的黃金家族身上。此時，再去征討西域，得不到太多的經濟利益。
同時，鑒于契丹、女真、蒙古都是從東北起家的，這與漢唐時的匈奴、突厥起家于西北不同，因此明朝把首都放在了北京，著意提防東北地區再有敵對勢力出現。這與漢唐時期，中央政府的主要威脅來自于西北方向不同。當然，最終明軍也還是削弱于東南，亡國于東北，遷都并沒有改變明朝的國運走勢。
所以，不管是從政治上（打擊黃金家族的合法性），經濟上（海上絲綢之路），軍事上（北元勢力仍然不可小覷），明軍都對西域沒有十分強大的動機，他們需要優先解決北元即韃靼蒙古的政治敵對關系。可是，明朝花了200多年仍然沒有處理好這個難題。
對于元朝好勇力戰而亡國的教訓，朱元璋語重心長地給后代子孫們編寫了《皇明祖訓》，為了不讓子孫后世好戰亡國，還特意規定了15個不征之國，主要是在東南亞，如北韓國（今北韓）、日本國（今日本）、大琉球國、小琉球國、安南國（今越南）、真臘國（今高棉）、暹羅國（今泰國）、占城國（今越南）、蘇門答臘國、西洋國、瓜哇國、湓亨國、白花國、三佛齊國、渤泥國。
所以，以明朝對外國策來說，明朝沒有理由去恢復西域都護府。對于皇朝來說，得其地不足用，得其民不足使，是個虧本買賣。當時明朝已經占了東亞大陸最好的耕地。尤其是宣宗朝后，明朝已經改變了對外積極擴張的路線，開始轉向保守發展，規復西域的事情只能束之高閣了。