兩篇《自然·代謝》:破解抗衰老分子NAD+消失之謎!科學家發現,衰老細胞誘導巨噬細胞產生的CD38消耗了NAD+丨科學大發現

說起這幾年最火的抗衰老元素,那非NAD+莫屬——當然,這其中有部分要“歸功于”天價卻一瓶難求的保健品NMN,

NAD+,也就是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸,是一種氧化還原輔酶,與能量代謝密切相關,在很多研究中都有發現,隨著年齡的增長,NAD+水平會逐漸降低,而恢復NAD+水平有助于緩解年齡相關的功能障礙

所以補充NAD+就成了抗衰老的大熱門。

我們現在對NAD+到底是怎么來的已經了解得比較透徹了,NMN正是諸多NAD+前體中的性價比之選。但是,NAD+為什么會隨著年齡增長消失呢?

近期,《自然·代謝》雜志同期發表了兩篇論文,為我們揭開了NAD+消失之謎,原來,在衰老組織中,由衰老細胞導致的慢性炎癥會誘導M1巨噬細胞中的CD38表達,而CD38正是減少NAD+合成、促進NAD+降解的關鍵

通過senolytics藥物消除衰老細胞,則能顯著提升NAD+水平。

看來我們又找到了一個新的抗衰老靶點,CD38!


其實之前就有科學家發現,CD38的表達與NAD+水平存在相關性,不過其中有一個令人百思不得其解的問題:大部分CD38位于細胞膜,它的催化位點朝向細胞膜外,而NAD+則主要存在于細胞內部,CD38到底是怎么影響NAD+水平的呢?這個問題被科學家們稱作“CD38的拓撲悖論”,

另一方面,CD38主要表達于免疫細胞中,而眾所周知,衰老會帶來廣泛的慢性炎癥,炎性反應很可能會激活免疫細胞,導致衰老組織中CD38的積累,

研究者對小鼠的組織進行了分析,發現在衰老動物的肝臟和白色脂肪組織中,出現了大量的CD38富集,而這些CD38主要來源于促炎的M1巨噬細胞


衰老組織中存在大量的CD38

當研究者嘗試通過脂多糖(LPS)誘導炎癥表型,果然發現了CD38+炎性細胞浸潤白色脂肪組織,并導致了NAD+和它的前體NMN水平的下降。如果提前敲除CD38基因,則不會導致NAD+水平的變化,

同時,將衰老細胞和巨噬細胞共同培養,則能夠顯著提升CD38的表達和活性,通過藥物抑制衰老細胞相關分泌表型(SASP),則能夠在體內降低組織內的CD38水平,并逆轉NAD+水平的下降

由此可見,是細胞的衰老誘導了CD38+巨噬細胞的浸潤和CD38表達的增加,并導致了后續NAD+的減少


LPS可誘導CD38依賴性的NAD+/NMN水平降低

那么CD38是如何讓NAD+減少的呢?

正如前文所述,CD38的催化結構與NAD+身處“兩個空間”,很顯然它并不主要直接作用于NAD+,所以研究者們猜測,CD38很可能是與胞外的NAD+前體們存在一些關系,使得NAD+的生物合成減少,

有趣的是,實驗結果顯示,在細胞內存在的少量CD38已經足以調節胞內NAD+的水平,而CD38同時還作用于胞外的NMN,阻止細胞對NMN的利用,而且這種作用僅與NMN有關,不影響其他的NAD+前體

使用CD38抗體治療,則可以將老年小鼠白色脂肪組織內的NAD+水平提升到與年輕小鼠類似的水平,簡直非常神奇。如果同時補充NMN,NAD+水平還能夠得到進一步的改善,


CD38抗體和補充NMN可以提升年老小鼠NAD+水平

當然了,根據數據,CD38并不是唯一的調控NAD+水平的通路,不過從目前來看,它是很有潛力的一個“治療衰老”的靶點~

編輯神叨叨

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[1]https:http://www.nature.com/articles/s42255-020-00292-5

[2] http:http://doi.org/10.1038/s42255-020-00305-3

[3] http:http://doi.org/10.1038/s42255-020-00298-z


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