眾所周知，p53是一個擁有廣泛而強大功能的抑癌基因。超過一半的腫瘤患者帶有p53突變。p53基因敲除（KO）小鼠會在發育早期就形成腫瘤，
自從1979年p53基因被發現以來，p53一直是分子生物學和腫瘤學的一個研究熱門，在Nature雜志2017年的一項統計中，p53以絕對優勢位列過去幾十年最熱門研究基因榜第一名。
40多年的研究，揭示了p53在抑制腫瘤中的多種作用機制，p53主要作為轉錄因子，激活或者抑制多種下游靶基因的轉錄來形式功能，這些靶基因的作用主要包括誘導細胞周期停滯，DNA修復，細胞代謝改變，細胞衰老，細胞凋亡，以及新近發現的誘導細胞發生鐵死亡（ferroptosis），
但是，p53是如何調節這些功能，以及這些功能里哪一項/哪幾項才是真正起到抑制腫瘤的作用的？關于這兩個問題，學術界一直存在一些爭議。
2012年以前，學界認為p53的誘導細胞周期停滯，衰老或者凋亡（cell cycle arrest, senescence and apoptosis）已經足以解釋其抑癌功能。
然而在2012-2013年，三項研究（兩篇Cell+ 一篇Cell Reports）推翻了這一觀點。其中最著名的一篇文章來自于美國哥倫比亞大學部醫學院顧偉教授實驗室（Cell，2012），
顧偉教授是p53領域的國際權威科學家之一。在過去二十多年的研究里，顧偉教授實驗室誕生了p53功能及調控的多項重要成果（主要結論發表在十余篇CNS正刊+數篇CNS子刊之上），其中最主要的發現之一是揭示了乙酰化修飾對于p53功能的重要性，
早在1997年，顧偉教授率先發現p53的C端結構域可以被CBP乙酰化修飾從而促進其蛋白穩定和功能（Cell，1997）。這是學術界在蛋白乙酰化修飾被發現之后，最早報道非組蛋白也能發生乙酰化修飾的研究之一，這項研究也開啟了非組蛋白乙酰化修飾的研究熱潮，
隨后在2006年，顧偉實驗室發現p53 K120可以被乙酰化修飾（Mol cell, 2006）。p53 K120R的乙酰化缺失突變體失去對PUMA基因的激活能力，從而無法誘導細胞凋亡，這一突變體p53也被稱為p53 1KR。
兩年之后，顧偉實驗室繼續鑒定了p53 164位（對應于小鼠的161和162位）可以發生乙酰化（Cell，2008）。該位點的KàR突變將使p53失去激活p21以及誘導細胞周期停滯和細胞衰老的功能，
接下來的2012年，利用p53 3KR（120,161和162）突變小鼠，顧偉教授等發現p53在失去誘導三項經典抑癌功能的誘導細胞周期停滯，衰老或者凋亡后，依然可以有抑癌功能（Cell，2012）。特別地，p53 3KR在喪失激活多個傳統經典p53靶基因（PUMA，NOXA以及p21等）的同時，依然可以激活一些代謝相關的靶基因，這提示了調節代謝的功能可能是p53抑制腫瘤的關鍵，
2015年，顧偉教授課題組首次揭示了p53能夠通過抑制胱氨酸—谷氨酸轉運子SLC7A11從而促進細胞鐵死亡（Nature，2015）。而這一功能受到p53 101位（對應小鼠98位）乙酰化修飾的調控（Cell Reports，2017）。
那么是否在3KR的基礎上，再消除p53介導鐵死亡的功能，就可以使p53不再能夠抑制腫瘤？
在12月10號提前online在Genes & Development期刊的一篇文章里，顧偉團隊的最新研究回答了這一問題。
根據之前的研究成果，顧偉團隊首先構建了p53 4KR（3KR基礎上加上98位KR突變）小鼠，3KR的小鼠和正常小鼠近似，很少產生腫瘤。但是在進一步失去誘導鐵死亡的功能后，4KR小鼠在生長后期產生腫瘤的比例大幅提高，這個結果表明誘導鐵死亡是p53抑制腫瘤的重要機制之一，
但奇怪的是，4KR小鼠雖然得癌癥的幾率比正常小鼠高很多，但卻并不像p53 KO小鼠一樣在生長早期就發生腫瘤。這表明4KR的p53對腫瘤仍然具有一定的抑制功能，可以延緩腫瘤發生，另外，在MDM2 KO的小鼠中，由于p53的過度激活，小鼠會在胚胎期死亡，如果KO MDM2的同時也KO p53，則可以逆轉這種胚胎死亡，但是4KR的小鼠只能部分地修復MDM2 KO帶來的胚胎致死。這也反映了4KR的p53仍然具有某些功能，
那么除了鐵死亡之外，p53還能通過什么機制來抑制腫瘤呢？
作者進一步分析p53可能發生乙酰化的位點，順利找到了p53 139位賴氨酸（對應小鼠136位）可以發生乙酰化修飾。并且如果在4KR基礎上把小鼠p53 136位也進行KR突變，產生的5KR小鼠100%在50周之前產生了腫瘤。這一結果已經十分接近p53 KO的小鼠。并且5KR小鼠基本不會發生胚胎致死。這表明139位乙酰化，是調節p53抑制腫瘤和導致胚胎致死的最終關鍵，
那么139位乙酰化到底通過什么機制來發揮作用？
進一步的研究表明139位點的乙酰化對于p53抑制mTOR通路有重要作用。p53可以通過多種方式抑制mTOR通路，其中誘導SESTRIN家族蛋白SENS1和SENS2，以及激活DDIT4（也稱為REDD1）是兩個重要途徑。果然，5KR p53相對于4KR喪失了激活這幾個基因的能力，從而不再能抑制mTOR通路，
進一步的回復實驗，在p53 5KR和KO小鼠中，通過向鼠糧添加mTOR抑制劑雷帕霉素（rapamycin），果然能夠有效減緩小鼠腫瘤的發生。
綜上，該研究延續和發展了顧偉教授實驗室十多年的研究方向。證明了調節鐵死亡和mTOR通路對于p53抑癌功能的重要性，另外，鐵死亡本質上也是一種代謝性細胞死亡形式，可見p53對于腫瘤代謝的調控是其抑癌功能不可或缺的一環。
至此，顧偉教授團隊通過層層分解剖析，成功將p53這個可能是最重要的抑癌基因的功能解析了出來，為未來靶向p53通路，特別是在p53突變的腫瘤中進行針對性治療提供了理論基礎。
附p53乙酰化突變及相應功能列表
通訊作者介紹
顧偉，1986年畢業于北京大學部，1995年獲美國哥倫比亞大學部博士學位，2007年至今在哥倫比亞大學部醫學中心擔任正教授、哥倫比亞大學部Irvine Cancer Center的Abraham and Mildred Goldstein Professor。
顧偉教授主要從事p53在腫瘤抑制和老化兩方面的課題研究，他在p53相關調控通路（乙酰化和去泛素化）研究領域取得了杰出成就，在 Cell、Nature、Science、Nature Cell Biol.、Nature Genetics、Molecular Cell和Cell Metab.等國際權威雜志上發表論文50余篇，包括以通訊作者在Cell（7篇）、Nature（6篇）和Science（1篇）發表論文14篇，論文總被引38844次，并擔任Cell、Nature、Science和PNAS等國際權威期刊的特約評審人。
https:http://doi.org/10.1101/gad.340919.120
都是些細枝末節的東西