重度抑郁癥(Major depressive disorder，MDD)與GABA能中間神經元的改變有關，尤其與大腦皮層中的生長抑素神經元(somatostatin，Sst)和小清蛋白神經元(parvalbumin，Pvalb)相關，并且速效抗抑郁藥物被認為是通過抑制GABA能中間神經元而發揮作用的，然而，這些中間神經元亞型對情感行為的影響以及對速效抗抑郁藥的作用仍有待確定。
令人遺憾的是，本文的作者之一Ronald Duman院士在2020年02月02日去世，享年66歲，
作者首先檢測了化學遺傳學抑制Gad1細胞后小鼠是否會出現行為改變。他們將hM4DGi病毒注射到Gad1-cre和WT小鼠的mPFC腦區中后，膜片鉗記錄顯示，注射CNO的Gad1- cre小鼠腦片中外向電流增加了，且標記了Gad1的中間神經元發生了超極化。同時，在注射hMD4Gi病毒的Gad1-Cre小鼠中，單次注射CNO可顯著減少其FST（Forced swimming test，強迫游泳實驗）中的不動時間，但在NSFT（novelty suppressed feeding test，新環境進食抑制實驗）中無差異，在膜片鉗記錄結果也說明，化學遺傳學抑制Gad1中間神經元后，mPFC錐體神經元中EPSCs增加，Gad1中間神經元產生IPSCs減少。
接著，作者測試了三種CNO注射方式，探究哪種方式能更持久的抑制Gad1神經元，發現使用3x的CNO會產生顯著性的抗抑郁藥行為，接下來，作者同樣在CUS模型下檢測到，3x CNO的注射會使感染hMD4Gi病毒的WT小鼠產生抗抑郁效應。
化學遺傳學激活mPFC中的Gad1中間神經元產生時間和劑量依賴的快速抗抑郁樣作用，
使用同樣的方法，作者進一步用化學遺傳法抑制Sst和Pvalb中間神經元。發現，3x CNO可以有效抑制注射hMD4Gi病毒的Sst-cre小鼠和Pvalb-cre小鼠在FST中的不動時間和NSFT中尋找到食物的潛在時間。
前期有文獻報道，氯胺酮和東莨菪堿可以增加mPFC中c-Fos陽性的細胞數量。所以作者進一步檢測了CNO注射60min（抑制GABA能中間神經元后），對c-Fos陽性細胞的影響，進而發現，在Sst-cre小鼠和Pvalb-cre小鼠中注射CNO會顯著的增加mPFC中c-Fos陽性細胞數量。但大多數感染hM4DGi病毒的Sst和pvalb陽性細胞不表達c-Fos，提示這些細胞經CNO注射后被有效抑制。
氯胺酮和東莨菪堿快速和持續的抗抑郁作用可能與上調興奮性突觸蛋白進而增強突觸功能與作用有關，這種突觸功能的增加是活動依賴性的，被認為是由于抑制GABA功能及谷氨酸的快速釋放導致的。接下來作者進一步檢測了抑制Sst和Pvalb 對VGLUT1的影響，與之前的給藥方式類似，可以發現，不論是抑制mPFC中的Sst或Pvalb中間神經元，都可以增加VGLUT1的表達，
化學遺傳學抑制mPFC中Sst或Pvalb中間神經元會增加VGLUT1的表達。
既往研究報道東莨菪堿可通過阻斷ACh – M1受體而產生快速的抗抑郁作用，在Gad1或Sst中用病毒的特異性敲低Ach-M1，可以阻斷東莨菪堿的快速抗抑郁作用，而在mPFC的Pvalb中間神經元中不存在這一現象，在此，作者使用化學遺傳法來確定東莨菪堿的抗抑郁作用是否是通過抑制mPFC中的GABA能神經元來介導的。
首先將cre依賴性的hM3DGq病毒注入Gad1、Sst或Pvalb-Cre小鼠的mPFC中，2-3周后用 CNO激活GABA神經元，觀察東莨菪堿的抗抑郁樣效果，電生理記錄顯示，注射CNO的mPFC腦片產生了去極化（內向電流），
在對照組小鼠中，東莨菪堿可以產生抗抑郁樣行為，但是在注射了hM3DGq的Gad1、Sst或Pvalb-Cre小鼠中，給與東莨菪堿并不能檢測到抗抑郁效應，并且，在hM3DGq-Pvalb-Cre組中，接受CNO加東莨菪堿治療的小鼠在FST中的靜止時間明顯高于對照組。并且，化學遺傳學激活Sst和Pvalb中間神經元會破壞東莨菪堿對c-Fos+細胞和VGLUT1的誘導，
化學遺傳學激活mPFC中Gad1、Pvalb或Sst中間神經元的破壞了東莨菪堿的快速抗抑郁作用，
在項研究中，作者發現了化學遺傳學抑制mPFC中的Gad1，Sst，Pvalb中間神經元會產生劑量和時間依賴性的抗抑郁行為反應，并且錐體神經元中EPSCs、c-Fos和VGLUT1表達增加，這些結果表明，抗抑郁藥物反應下突觸可塑性的改變需要GABA的抑制。重要的是，對Gad1中間神經元的抑制也逆轉了由CUS誘導的抑郁樣效應，提示GABA能中間神經元參與了應激誘導的病理生理過程，因此與抑郁癥病理機制相關。
綜上所述，這項研究結果表明，對Gad1中間神經元(包括Sst或Pvalb亞型)的直接化學遺傳學抑制足以產生突觸和行為改變，并為mPFC中GABA能神經元在快速抗抑郁反應中發揮關鍵作用提供了證據。
