歷史上讓疫苗失效的突變，都帶來了什么？

▎藥明康德內容團隊編輯

近期多種在世界各地出現，而且有些研究顯示，它們攜帶的基因變異可能導致康復者血清或covid19疫苗接種者血清的中和能力下降。這些突變病毒株會讓covid19疫苗失效么？全球性的廣泛疫苗接種正在成為控制covid19疫情發展的重要手段之一，那么covid19突變病毒對全球性疫苗接種“戰役”的效果有什么影響？

在人類疫苗開發的歷史上，對疫苗產生耐藥性的病毒和其它病原體已經出現過多次。今天，藥明康德內容團隊將通過回顧歷史，探索耐藥性突變對疫苗效果的影響，

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耐藥性突變對療法和疫苗的影響截然不同

提到耐藥性突變，我們可能會想到對多種抗生素產生耐藥性的“超級細菌”，它們已經成為全球的重大公共衛生挑戰，雖然理論上疫苗和藥物都會對病原體的生存產生強大的選擇壓力，從而促進病原體產生適應性變異，然而回顧醫學史，我們可以發現，病原體對治療藥物產生耐藥性的速度顯著高于疫苗。2018年在PNAS上發表的一篇文章指出，不管是抗生素還是抗瘧疾藥物，在問世之后較短時間內，就能夠發現讓療法完全失效的突變體，在抗HIV藥物的研發歷程上也出現過同樣的問題，這也是抗HIV“雞尾酒療法”出現的原因，因為單一抗病毒藥物會很快引發耐藥性病毒株的產生，

然而，大部分疫苗的有效性能夠持續很長時間，以天花病毒疫苗為例，在20世紀初期問世之后，直到70年代天花滅絕，都沒有發現讓天花疫苗失效的突變體。那么，是什么原因延緩了對疫苗產生耐藥性的病原體的出現？

▲從藥物或疫苗開始使用到首例由于抗性導致干預失敗案例出現（X標志的地方）所需的時間（圖片來源：參考資料[2]，點擊可見大圖）

疫苗有效時間更為持久的兩大原因

雖然疫苗與藥物都會抑制病原體的生長，但是它們具有不同的作用機制，這些作用機制上的重要區別可能是導致病原體對疫苗不容易產生抗性的主要原因，

首先，疫苗與藥物產生作用的時間點不同。藥物通常被用于治療已經患病并且產生癥狀的患者。這時候，病原體的數目在患者體內已經達到了一個較高的水平，因此藥物雖然可以殺死對它們敏感的病原體，但是仍然可能有足夠數量的病原體產生突變并且能夠繼續進行傳播，

而疫苗的使用方式是預防疾病的發生，這意味著它在病原體感染過程的早期就開始發揮作用，這時候患者體內的病原體數目還不多，疫苗激發的免疫反應能夠讓產生突變的病原體在達到能夠繼續傳播的水平之前，就被消滅掉，從而降低了耐藥性突變繼續傳播的可能性。

▲疫苗（紅線）與藥物（藍線）相比，在病原體感染更早期產生作用，從而降低突變體傳播的可能性（實線，對干預敏感的病原體；虛線，對干預產生耐藥性突變的病原體；藍色區域，耐藥性病原體能夠繼續傳播的“窗口”，圖片來源：參考資料[2]）

另一點重要的不同是藥物通常只會靶向病原體中的一個靶點，因此病原體產生的突變只需要能夠改變這一個靶點就能夠產生耐藥性，而疫苗產生的免疫反應不但包括針對病原體抗原上多個表位的中和抗體，還包括針對病原體的T細胞免疫反應。病原體更難于通過基因突變逃避具有多重作用機制的免疫反應。

而且，疫苗作用機制的另一個多樣性在于即使接種同樣的疫苗，不同人產生的中和抗體組成也不一樣，這意味著即使病原體在一個接種疫苗的人體內通過基因突變產生了對中和抗體的耐藥性，它在感染另一個接種疫苗的人時仍然有可能被消滅，這在對covid19病毒突變體的研究中已經有所體現，雖然有的基因突變讓從某些患者體內獲得的康復者血清中和效力降低，但是另外一些患者的康復者血清卻保持著同樣的中和效力。不同人對同一疫苗的不同免疫反應也讓耐藥性突變的傳播更為困難。

歷史上讓疫苗失效的變異帶來什么影響？

雖然疫苗由于作用機制的不同，讓病原體更難于產生耐藥性變異，但是回顧疫苗開發歷史，耐藥性變異仍有出現，那么，這些變異對疫苗的效果和公共健康帶來了什么影響？歷史數據顯示，雖然耐藥性突變在個體水平上能夠讓疫苗失效，但是在群體水平上并沒有對疫苗提供的保護能力產生顯著的影響，疫苗預防的疾病的發生頻率，在發現耐藥性突變體后仍然持續下降。

▲多種疾病在出現疫苗耐藥性突變體之后發病率仍然持續降低，實豎線為第一代疫苗投入使用時間，虛豎線為新一代疫苗投入使用時間（圖片來源：參考資料[1]）

以B肝疫苗為例，上世紀80年代以B肝表面抗原作為抗原的B肝疫苗獲得FDA的批準，隨后，雖然有多個研究發現可能對疫苗產生抗性的突變體，但是這些突變體的發現并沒有引起公共衛生的危機。可能的原因包括這些突變體雖然對疫苗產生抗性，但是代價是導致病毒本身的生長和傳播速率下降，目前的證據顯示，這些突變體在接種過疫苗的人群中出現的比例保持穩定或者有所下降。它們的出現并沒有顯著影響B肝疫苗在群體水平上的保護效果，目前，對B肝病毒的研究主要聚焦于治愈性療法，而不是開發防護突變體的新疫苗，

另一個例子是肺炎鏈球菌（S. pneumoniae）疫苗，最初的7價肺炎球菌結合疫苗（PCV7）問世之后，導致了侵襲性肺炎球菌疾病（IPD）發病率的顯著下降。然而，由于肺炎球菌具有很多血清型，在疫苗投入使用之前人們就擔心，疫苗的使用會不會導致沒有被疫苗覆蓋的血清型迅速替換被疫苗覆蓋的血清型，從而讓疫苗失效，在疫苗使用之后對血清型的監控研究顯示，總體來說，血清型替換在良性肺炎球菌攜帶者身上確實發生了，對IPD的發生率也有一定的影響。然而，自從PCV7疫苗投入使用以來，IPD的發生率保持降低趨勢，沒有因為血清型替換而出現顯著升高，即使如此，科學家們還是開發了新一代的PCV13疫苗，從而提供針對更多血清型的保護能力。

圖片來源：123RF

結語

對歷史數據的分析顯示，疫苗由于作用方式與藥物不同，導致耐藥性突變體產生的機會較少，而且即使這類突變體產生，對疾病發生率的影響也有限。不過科學家們也指出，歷史證據并不意味著我們應該對疫苗的抗性掉以輕心。

首先，過去的經驗并不能夠完全預測未來；而且，一旦疫苗抗性出現，在群體水平上糾正可能更為困難，因為這需要對大量人群重新進行疫苗接種，此外，雖然有些突變體可能在接種過疫苗的人群中不會產生多大影響，但是在未接種的人群中可能加重疾病的嚴重程度，當人群尚未完全接種疫苗時對他們的健康可能產生重大影響。回到當前的covid19病毒疫苗開發上來，在疫苗開發時靶向多個靶點，并且對耐藥性突變體進行及時監控仍然是維持疫苗長期有效性的重要策略。

注：本文旨在介紹醫藥健康研究，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診，

參考資料:

[1] Kennedy and Read (2018). Why the evolution of vaccine resistance is less of a concern than the evolution of drug resistance. Proc Natl Acad Sci, doi: 10.1073/pnas.1717159115.

[2] Kennedy and Read (2017). Why does drug resistance readily evolve but vaccine resistance does not? Proc Biol Sci., DOI: 10.1098/rspb.2016.2562.

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