本欄目由 “世界科學”和 “賽先生”聯合出品
本篇報道圍繞2018年上海市科技進步獎一等獎項目《分子生物學、功能影像學對AD早期精準診斷及療效監測的關鍵技術》展開，該獎項由同濟大學部附屬同濟醫院副院長王培軍教授領銜的團隊獲得，
2004年6月5日，93歲的美國前總統羅納德·里根結束了與阿爾茨海默病（AD）長達10年的斗爭，與世長辭，這使全世界的目光再次聚焦到AD這一由德國醫師阿爾茨海默于1906年最先描述、此后一直嚴重威脅人類健康的疾病，
1994年11月5日，里根用他時日不多的清醒，親手寫下致公眾的最后一封信：“我將走向人生的日落。不幸的是，隨著AD的日益嚴重，我的家庭將不得不承受難以想象的負擔，我只是希望能有一些辦法將南希從這種痛苦中解脫出來，”
此時，距離阿爾茨海默最先以一位55歲的女性患者為樣本描述AD已過去了88年，該患者生前曾多年遭受嚴重的記憶、語言和社交能力等認知功能障礙的折磨。阿爾茨海默醫生在其大腦樣本中發現了一些特殊結構，也就是現在人們所熟知的AD的神經病理學特征——老年斑和神經元纖維纏結，并對其進行了描述。
然而大半個世紀后，即使貴為第一夫人，里根夫人南希依然從丈夫的經歷中感受到AD是一種比癌癥、心臟病更殘酷、“比暗殺更可怕”的疾病——在生命最后的歲月里，里根不能自行穿衣、進食、喪失了說話能力，并且完全喪失了記憶力。對于親人而言，這無疑是一場痛苦而漫長的告別。
20世紀70年代，神經病學研究進展揭示了AD不同于一般衰老的神經病理學和生物化學改變。大腦中淀粉樣蛋白斑塊的堆積和神經元纏結的擴散被推測為AD的兩大最主要病理學特征（今天，更多的研究顯示熬夜與前者相關），
20世紀80年代，隨著各國AD學會和國際性組織一一世界阿爾茨海默病學會（ADI）的相繼成立，雖然年齡仍被認為是AD的危險因素之一，但“AD是一種起病隱匿、進行性發展的神經退行性疾病，而非單純的自然性功能老化”的觀念已為越來越多的人所接受。
1994年，ADI宣布每年的9月21日為世界AD日，很大程度上反映了該疾病在當今世界有增無減的發展趨勢，
全球都需面對的重大公共醫療衛生問題
AD是認知障礙癥的一種，患者的神經活動低于正常水平，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征。作為最常見的癡呆類型，AD病人約占總癡呆病人的60%～80%，又因疾病多發于老年人，俗稱“老年性癡呆”。
AD一般包含臨床前期（無癥狀期）、輕度認知功能障礙（MCI）與癡呆期三個階段，通常在病癥出現前的10～15年，病變就已在患者大腦中悄然發生，但那時，患者幾乎覺察不到，
就目前所知，腦組織的衰老、萎縮、變性是AD發生的基礎，外界因素的作用——感染、中毒、精神刺激等引起機體代謝紊亂、功能減退，會導致AD的發生和發展。有研究人員發現該病與遺傳高度相關，也有研究表明抑郁也是危險因子。有流行病學研究還推測，AD可能與某些飲食（如抽煙）、心血管風險、藥物等因子相關，但具體病因迄今未明，
基于科學界對AD的病因、形成機理還缺乏足夠清晰的認識，疾病的治療方法尚未完全明確，現有的藥物對癥而非對因治療，主要價值在于提高病人的神經興奮度，療效有限，治標不治本。
病人在日益變得焦慮不安、喜怒無常、冷漠多疑之后，逐漸加重的記憶障礙和全面的智力減退，會使他們幾乎喪失自主生活的能力，當大腦喪失了40%的神經元，海馬體萎縮到原來的一半，他們所有的記憶便被連根拔起，肌肉功能也開始喪失，而疼痛、饑餓等基本感覺卻還保留著。最終他們的生命將被一些微不足道的并發癥帶走。
65歲以上的老年人患AD的概率約為5%，到85歲以后這個數字則達20%～50%，如今隨著社會生活壓力的增大和生活節奏的加快，病人發病的時間也在提前。
據統計，全球每3秒就新增一例癡呆患者，其中每4人中就有1個是大陸人。最新數據顯示，在美國，AD發病人數高達500萬，大陸AD患者已接近1000萬，居世界首位，約占全球AD病人數的1/4，且每年以30萬人的速度增長，是世界上AD病人增速最快的國家之一。
隨著大陸社會步入老齡化，AD人增速將進一步提升，給患者本人、家庭和社會都造成沉重的負擔。這是全球都迫切需要面對的重大公共醫療衛生問題。
AD早期精準診斷的突破與應用
對于早發家族性AD患者，APP、早老素-１、早老素-２等基因的突變可引起腦內Aβ（由β淀粉樣肽前體蛋白衍生而來、構成AD重要病理特征之一老年斑的淀粉樣蛋白-β）生成增多，一旦檢測出這些基因產生突變，預期發生AD的可能性為100%，
臨床上常見的晚發性AD發病機制尚不明確，不過可以確定的是，能減弱對Aβ的清除、加速Aβ在腦內的形成與沉積，并促進Tau（神經細胞內的神經元纖維纏結）異常磷酸化的APOE ε4基因是其最重要的危險因素，
及時、恰當的干預治療雖不能逆轉病情，但可有效延緩和遏制病情的發展，然而，作為確診AD金標準的神經病理學檢查一般僅在患者死后才可進行，AD的早期精確診斷因而成為大陸外神經學科亟需解決的關鍵科學問題，
醫學界從神經心理學評估、生物標志物檢測、基因檢測和影像學檢查等方向開展了積極的探索研究，大量證據證明，在臨床診斷AD所致癡呆前的十多年前，AD的病理生理過程就已經開始，而能反映這一過程的生物學標志物在AD臨床前期或MCI進展為AD這一進程中基本沒有變化，
同濟大學部附屬同濟醫院副院長王培軍教授領銜的研究項目《分子生物學、功能影像學對AD早期精準診斷及療效監測的關鍵技術》，通過測定人們腦脊液或血液中的生物學標志物，實現了協助診斷早期AD。因這一突破性成果，該項目獲得了2018年度上海市科技進步一等獎。
同濟大學部附屬同濟醫院副院長王培軍教授
過去，AD早期診斷缺乏部分高敏感性、高特異性的分子生物學和影像學標志物，導致診斷評價的敏感性、準確性不高，治療效果欠佳，針對這一大陸外神經學科亟需解決的關鍵科學問題，王培軍團隊開展了β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1（BACE1）作用機制研究。
所謂BACE1，是β-淀粉樣前體蛋白（Aβ蛋白）生成的關鍵酶，而Aβ蛋白在腦組織中的沉積正是AD發生的主要原因，王培軍項目組在國際上首先報道了AD和MCI患者大腦皮層、腦脊液、血液中BACE1水平和活性均明顯升高，且與Aβ蛋白水平、AD發病風險程度呈密切正相關關系，
這一重要發現，使AD早期診斷的敏感性達到了95%，特異性達到了92%，準確性達到了94%。也為藥業公司研發阻止Aβ蛋白形成的AD治療新藥物——BACE1抑制劑提供了關鍵依據，據介紹，目前多項BACE1抑制劑已進入了III期臨床試驗，如果試驗成功，有望延緩甚至逆轉AD的發生發展，
在此基礎上，王培軍團隊還基于對患者血液、腦脊液的分子生物學檢查和磁共振得到的大腦功能像、結構像、分子影像，建立了一系列AD早期高敏感性、高特異性功能影像學標志物和分子影像學標志物，為AD早期精準診斷、定量療效評估、治療機制探索和精準分子示蹤提供了可靠依據，
針對當前AD影像數據采集與處理分析標準化程度不高問題，項目組研究、建立了包括標準化采集序列、采集參數和數據處理分析技術在內的“大陸AD影像數據規范采集與處理分析標準化技術”，提升了圖像質量和數據處理分析效率；并聯合華山醫院、上海市精神衛生中心等大陸幾大醫療機構，建立了具有學科交叉色彩的多中心大樣本研究平臺；同時，依托大陸微循環學會神經變性病專業委員會磁共振學組，發布了后來成為AD影像學檢查技術國家行業標準的《大陸AD臨床前期聯盟技術方案》。
這些研究成果為早期干預、治療AD提供了可靠依據，推廣應用于全國29個省市自治區的308家醫院。
基于影像計算和深度學習的AD人工智能診斷
人眼能看到的世界畢竟是有限的。近年來，機器學習取得了巨大進展，通過大數據的統計和分析，機器學會了尋找事物之間的相關性。
2016年3月，谷歌公司開發的人工智能機器人AlphaGo戰勝世界圍棋冠軍李世石的那幾場比賽在電視里播出時，王培軍看得全神貫注。看完后，深受震撼的他得出一個結論：今后人類將不可能從機器人那里贏棋了。不過，這個發現并不盡是悲觀，他心中早早埋下的另一個火種被點燃了，那就是：讓機器來幫助診斷疾病，
早在1986—1989年，王培軍還在第二軍醫大學部讀影像醫學碩士研究所時，愛才的長海醫院導師孔慶德和段承祥教授把他和班上另一位同學送到復旦計算機系旁聽。雖然因為臨近畢業，正經的課只上了4堂，但當時有個物理系老師正好在復旦計算機系用Fortran77語言——也就是世界上最早的高級編程語言做輸出，王培軍跟著那位老師和他的學生學編程，居然自己也編出了能“run”的程式！
慢慢地，他能夠用程式計算腫瘤影像的邊長、周長，求面積、體積……1988年下半年至1989年上半年，王培軍將這些計算機影像處理技能運用到了他當時的研究課題——《肝癌CT圖像計算機處理和分析》上，
他在其中設計了四五項分析指標，用計算機做專家系統，但做了兩三年，他發現機器如果總是跟人學，沒有出路，
近年來，AlphaGo戰勝人類棋手的新聞讓王培軍腦海里的關閉了多年的那扇門重新打開了！帶著對新技術手段的信心，他很自然地“重拾爐灶”，花時間專門深入了解了人工智能相對于人的局限和長處，并將自己對AD的研究重心放到了人工智能診斷方面，
在標準化數據采集指南的基礎上，王培軍團隊納入了包括正常老年組、主觀認知下降（SCD）組、輕度認知障礙（MCI）組、AD癡呆組在內的AD不同階段樣本，并統一采集規范化的多模態影像資訊、神經心理量表、血液標志物等基本臨床資訊。通過向計算機提供盡可能多的素材樣本并給出一個個清晰的指標，讓機器自動開展深度學習。
比如，多模態神經影像一站式自動化分析平臺可提取出包括皮層厚度、灰質體積、白質FA值等在內的十余項人腦影像學特征，針對200余例樣本數據進行分析比較，可實現結構、功能多模態影像數據的精準、高效處理分析，顯著提升數據分析速率。
又如基于功能磁共振成像的大腦連接網路生成方法，使用大腦連接網路結構的比對來診斷AD，
對此，王培軍堅信：計算機深度學習所能掌握、依據、運算的影像和量表等資訊，比人能夠納入思考的要全面、復雜得多，因而計算機對解決許多問題會更高效。人不知道它是如何運算、解析結果的，但它能做得比人好，
這在許多別的疾病診療中已經得到了證實。
比如美國科學家曾用1.13萬張來自美國與印度醫院的視網膜眼底照片來訓練Google Inception V3卷積神經網路機器，其敏感性和特異度都超過了人類，
診斷肺結節，醫生所需時間長達3小時，而Google Inception V3卷積神經網路機器只需短短的4分鐘，且準確性、敏感性、特異性大約在90%左右，
在王培軍的設想中，未來還可以將非藥物治療納入人工智能系統，幫助對病人進行輔助治療，在正確的干預和治療下，延長AD患者有尊嚴地度過晚年的時間，是可以期待的目標，
“世界科學”聯合“賽先生”微信公號，在上海市科學技術委員會資助下，開辟“走近科學”欄目，對獲得國家及上海市科技獎勵的成果進行科普化報道，
