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隨著北半球秋冬季的到來，大部分位于北半球的國家迎來了“流感季節”。而在今年COVID-19大流行的情況下，人們更加擔心流感病毒與covid19病毒的雙重襲擊，提到秋冬季更容易患上流感、感冒等呼吸道病毒疾病，人們首先想到的可能是因為天氣寒冷，大多數人們的活動都從室外轉向室內，從而增加了病毒傳播的可能性，然而原因真的這么簡單么？
圖片來源：123RF
日前，耶魯大學部教授、HHMI研究員Akiko Iwasaki博士和合作伙伴一起在Annual Review of Virology雜志上發表了一篇綜述，對季節性呼吸道病毒感染的原因進行了深度盤點。作者們表示，自從工業化以來，人們已經大幅度地改變了環境溫度對我們行為的影響，在世界上很多地方，辦公室和住家的溫度都保持恒定，并不受到季節的影響，而且在工作環境下人與人的接觸并不會因為季節的變化而減少，在工業化國家，大部分人一生90%的時間是在空氣流通不暢，相對封閉的環境下度過的，所以，秋冬季呼吸道病毒感染高發的原因并不只是人們行為的改變那么簡單，
那么，秋冬季的哪些因素讓呼吸道病毒感染的風險提高？這又能給我們在這個冬天預防covid19病毒感染帶來什么啟示？今天藥明康德內容團隊將介紹這篇綜述的重點內容。
季節性呼吸道病毒種類
目前，至少有9種不同的病毒型別會導致常見的呼吸道感染，而在溫帶地區的流行病學研究顯示，大部分呼吸道病毒感染的高峰都隨著季節波動。例如，流感病毒、人冠狀病毒、人呼吸道合胞病毒（RSV）在冬季的幾個月中達到頂峰。腺病毒、人博卡病毒、人類偏肺病毒（hMPV）、鼻病毒全年都可能出現。而某些腸病毒（enteroviruses）種類則在夏季達到高峰，
▲不同型別的呼吸道病毒流行程度的季節性變化（圖片來源：參考資料[1]）
一個有趣的現象是大部分呼吸道病毒的高峰不會重疊，例如，流行病學研究發現即使RSV病毒和流感病毒都在冬季流行，但是它們的高峰仍然不會在同一時間段出現，似乎一種呼吸道病毒的流行可以延緩另一種病毒的流行。這種干擾現象的潛在機制尚未被完全澄清，可能的假設包括細胞表面病毒受體的干擾、細胞死亡、以及人體干擾素（IFN）的應答等等。
環境因素對呼吸道病毒穩定性和傳播性的影響
呼吸道病毒的傳播方式可以分為三類：直接或間接接觸；液滴或飛沫導致的短距離傳播；和通過氣溶膠導致的長距離傳播，而病毒通過這三種途徑傳播的效率會受到多種環境因素的影響。其中對長距離傳播效率影響最大的因素包括溫度和空氣的濕度。它們被認為可以通過影響病毒表面蛋白和脂質膜的特性來調節病毒的生存力，
動物實驗顯示，當空氣的相對濕度過高（>60%）或過低（<40%）時都讓病毒能夠在液滴中保持活性，而當空氣相對濕度在40%和60%之間時病毒反而會失活。
▲空氣濕度對病毒穩定性和生存力的影響（資料來源：參考資料[1]，藥明康德內容團隊制圖）
環境因素對呼吸道抗病毒防線的影響
我們的呼吸道表面的粘膜因為呼吸，無時無刻都暴露在吸入氣體中的揮發性和非揮發性污染物，以及多種潛在病原體之下。因此，呼吸道也設定了多重防線來防止外來病毒的感染，而研究表明，吸入空氣的溫度和濕度隨季節的變化能夠在多個層面直接影響呼吸道粘膜的防護能力，
進入呼吸道的病毒想要感染宿主的話，首先要接觸到呼吸道表面的上皮細胞。為了防止病毒的入侵，呼吸道分泌的粘液（mucus）不但可以作為一道屏障，在病毒“找到”上皮細胞之前就將它們捕捉住。而且，粘液中包含的抗菌蛋白也能夠起到殺菌的作用，此外，上皮細胞表面的纖毛通過不斷地鞭動，能夠推動包裹著病原體的粘液向咽喉部位運動，最終被吐出來（或咽下去）。這個過程稱為粘液纖毛清除（Mucociliary clearance，MCC），是呼吸道清除病原體和污染物的重要手段，
然而，干燥的冷空氣會顯著影響這一防護機制的運作，粘液需要包含足夠的水分才能夠起到屏障的作用，干燥的冷空氣會導致粘液中的水分迅速流失，粘液變得更為粘稠，更難于被纖毛推動，因此更難于從呼吸道中清除，此外，研究顯示，環境溫度也會影響纖毛運動的速度，當環境溫度降低到20℃以下時，粘膜纖毛的鞭動開始減緩，而當環境溫度達到5℃時，纖毛的鞭動會停止。
▲干燥空氣對粘液纖毛清除過程的影響：因為呼吸干燥空氣導致的脫水會提高粘液層的粘稠度，降低纖毛的活動（圖片來源：參考資料[1]）
冬季環境對抗病毒免疫應答的影響
人體對病毒的免疫應答包括先天免疫應答和適應性免疫應答，在呼吸道粘膜中產生的先天免疫應答在防止病毒入侵過程中起到關鍵作用，其中，多種干擾素（IFNs）能夠通過激活上百種基因表達，在病毒復制周期的不同階段產生抗病毒作用，近年來，研究發現環境因素也可以影響抗病毒的先天免疫應答，
例如，人類鼻病毒是導致常見感冒的主要原因之一，它主要在冬天導致疾病，在體外培養中，鼻病毒在33℃的環境下更容易復制，這是冷天時鼻腔的溫度。那么，為什么鼻病毒在33℃時更容易復制？研究發現在33℃，鼻病毒只會在感染的上皮細胞中激發低水平的1型IFN。這一研究結果意味著，冬天將鼻腔暴露在冷空氣中可能導致鼻病毒更高水平的復制。
除了溫度和空氣濕度，日照時間對免疫系統也會產生影響，在動物實驗中，白天更短的生活環境降低倉鼠中白細胞的吞噬能力和活性氧（ROS）的生成，冬季日照時間的縮短更容易導致維生素D的缺失，而對維生素D缺失小鼠的研究發現它們的巨噬細胞出現功能失常，這些資料意味著，冬天更短的日照時間可能是導致先天免疫應答障礙的因素之一。
▲冬季讓人們更容易感染呼吸道病毒的可能機制（點擊可見大圖，圖片來源：參考資料[1]）
對于大家尤為關心的covid19病毒來說，對它的季節性的研究剛剛開始不久，不過已有發布在預印本網站medRxiv上的研究顯示季節性因素會影響COVID-19的嚴重程度和患者死亡率，空氣干燥程度是研究人員指出的重要原因之一，綜述的作者也指出，covid19病毒和它的近親SARS-CoV-1的疫情爆發均發生在冬季月份。這兩種病毒的受體ACE2在肺部深處的2型肺泡細胞上表達量很高，而直徑大于5微米的液滴通常無法直接接觸到呼吸道深部的肺泡細胞。作者猜測冬季的氣候可能提高存在于更小的液滴中病毒的生存力，并降低粘液纖毛清除能力，從而加劇covid19病毒的傳播。
限制冬季呼吸道病毒傳播應該做些什么？
從這些研究中，我們能夠獲得什么洞見，幫助我們在冬季預防呼吸道病毒感染和相關疾病呢？研究人員表示，除了接種疫苗和使用抗病毒藥物之外，非藥物的干預手段也很重要，包括健康飲食、每天睡眠超過7小時在內的健康生活習慣和包括勤洗手、戴口罩在內的良好衛生習慣已經被證明可以預防病毒傳播和提高抵抗力，
除此之外，研究人員指出，一個可以考慮的重要措施是控制室內環境的相對濕度，此前的研究顯示將相對濕度保持在40-60%可以大幅度降低流感病毒的感染風險，而這篇綜述的作者Akiko Iwasaki博士在她的推特（Twitter）上發文表示，戴口罩的另一個作用是保護鼻腔的濕潤和溫暖，這也有利于限制病毒的傳播，
[1] Moriyama et al, (2020). Seasonality of Respiratory Viral Infections. Annual Review of Virology, https:http://doi.org/10.1146/annurev-virology-012420-022445
[2] Kifer et al, (2020). Effects of environmental factors on severity and mortality of COVID-19. medRxiv, https:http://doi.org/10.1101/2020.07.11.20147157
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