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導 言
大陸已有多個covid19疫苗被正式獲批或取得緊急授權，各疫苗的產量也在不斷擴大。在這一背景下，負責實際接種工作的基層接種點，手上不再只有某一個疫苗，而可能有多個疫苗，各疫苗的儲備量也會有變化，由于大部分covid19疫苗是多針型，在實踐中就帶來一個問題，接種時是否一定要保證接種人的兩針或三針疫苗都是同一種疫苗，可不可以混打？特別是如果接種人來打第二針或第三針時恰好沒有之前打的疫苗了，該怎么辦？混打該不該被允許，有沒有科學依據？是否需要更多的科學驗證？
撰文 | 周葉斌
責編 | 陳曉雪
制版編輯 | 盧卡斯
混打：不被提倡卻又存在的現實
疫苗可不可以混打不是只有我們大陸遇到的問題，別的國家也會碰到同樣的問題。總體而言，大家都不提倡混打，像美國的CDC在疫苗接種方案里明確提出，兩針型疫苗一個接種人要接種同一種疫苗，等于是反對混打，
但在特殊情況下，混打又是被允許的。同樣在CDC的接種指南里也提到，如果遇到非常特殊的情況，實在沒法做到第二針接種同一種疫苗，那么可以混打兩種mRNA疫苗（注：在美國兩針型covid19疫苗只有兩種mRNA疫苗），
可以看得出來，這種允許是對疫苗供應萬一出現嚴重失衡的妥協——確實打不到同一個疫苗，那么就破例混打。但CDC對兩個mRNA疫苗的接種間隔上限寬限到6周，又存在接種前預約確認疫苗有貨的機制，“不得已混打” 會是極為罕見的，
不過現在也有一些因疫苗不良反應導致的破例混打新情況。像mRNA疫苗在接種中，極少數人對疫苗中的脂質會發生過敏，最嚴重的會出現過敏性休克。這些人顯然不能第二針再去接種mRNA疫苗，但可以通過去接種腺病毒疫苗（在兩個mRNA疫苗上市的地方，一般還有嬌生或阿斯利康/牛津大學部兩種腺病毒疫苗）做到完整的疫苗接種，
確認阿斯利康/牛津大學部疫苗存在伴隨血小板下降的血栓綜合征這一罕見不良反應后，歐洲各國對該疫苗的適用人群做了限制，一般是設定了適用年齡的下限，如50或55歲以上才接種該疫苗，這一改變導致部分已經打了第一針阿斯利康/牛津大學部疫苗的人，現在突然不再屬于適用人群了，這些人該怎么辦？不同國家的處理方法不一樣，其中法國明確說這些人第二針去接種mRNA疫苗，這個涉及的人群比前面提到的兩種情況要大不少，算是一個比較大的允許不同疫苗混打的情形。
可以看出，國際上對疫苗混打的普遍態度是盡量避免，但不堵死。為什么？
對于一個國家或地區整體的接種計劃來看，現在所有的covid19疫苗，臨床試驗的有效性安全性數據都是基于同一種疫苗的，沒有混打的數據，在推廣接種時要與公眾溝通疫苗的潛在不良反應，如果放開混打，我們去討論不良反應時就沒有對得上號的臨床試驗數據作為依據了。而評估整體疫苗接種效果時，我們要明白多少人接種了有效性多高的疫苗，混打的人一多，這些人打的疫苗有效性是多少是不確定的，到最后我們連接種效果都沒法評估了。
基于這些因素，從國家與地方的整體接種方案制訂上，確實是要避免混打，但另一方面，對于具體的一個接種人，我們優先考慮的還是要為他（她）安全地完成整個接種計劃，如果由于疫苗供應跟不上，或者原來接種的疫苗對這個人在安全性上不是個好的選擇，那么理論上是可以考慮通過混打，來做到安全且完整的疫苗接種。
混打的可能后果
我們提到了混打疫苗的安全性、有效性沒有對應的臨床試驗數據，存在未知性，讀者可能會想這種未知性是不是就意味著混打不安全或者無效呢？特別是確實碰上了混打的人，對此恐怕也會有更多焦慮。
這里得說明，我們這里說的未知性，是指混打不像具體某個covid19疫苗，對應有比較詳細的不良反應發生比例與各種有效性數據，而不是說混打存在安全隱患或混打就不會起免疫保護作用，雖然還缺乏相關的臨床試驗數據，但我們可以從科學原理上去推測一下混打在安全性有效性上的可能后果，
從安全性上看，混打的問題可能不大，不同疫苗混打時，每次還是只打一種疫苗，又有間隔期，不良反應更多會是獨立的，不太可能因為混打突然出現全新的不良反應，目前大陸外上市的covid19疫苗，根據公布的安全性數據，每個在整體的安全性上都是不錯的，嚴重的不良反應都比較少。即便是阿斯利康/牛津大學部的罕見血栓，是非常危險的不良反應，但估計發生率最高值十萬分之一，非常罕見，考慮到大家整體安全性都不錯，混打后安全性上過關應該沒太大問題。
轉到有效性上，問題會復雜很多，
首先，從免疫學上看，混打后疫苗仍然有效應該問題不大，
對于兩針型的疫苗，第一針是初始針，目的是起到對免疫系統的第一次激發，會誘發一定的抗體生產，但量一般不大，更關鍵的是，此時形成的免疫細胞往往不是免疫反應最強、壽命最長久的類型，第二針是增強針，在第一針誘發的免疫反應開始下降后使用，可以誘導出更強的抗體形成，并且最重要的是，可以促使長效并高效的免疫細胞形成，讓疫苗的免疫反應完全形成。
現在的covid19疫苗，除了俄羅斯 Sputnik V，所有疫苗的第一針與第二針無論從組成或劑量都是一樣的，對于這些疫苗而言，任何一針起初始誘發還是增強免疫的作用，只取決于使用的時機。不難想象在混打時，第一針仍然會做初始的免疫系統激發，只不過是換了一針疫苗做增強針，因此理論上混打誘發完善的免疫反應應該不是問題，所以混打仍然有效是比較可能的。
但我們關心的不僅是混打是否有效這個 “質” 的問題，還有有效性具體多高的 “定量” 問題。假設我們有兩種疫苗，一種有效性是50%，另一種是90%。如果我們混打，最終的有效性是多少？是50%，還是90%？
這個問題，缺少相關的臨床試驗，我們是沒法回答的。有人可能會說，有效就行了，有效性高低、具體數字多少我不在乎，個人有這么坦然的心態很好，但給混打疫苗有效性定量不僅是個科研問題，還有很重要的實踐意義，
不同疫苗誘發中和抗體強弱有異，有效性有差異，特別是針對不斷涌現的變異株，不同疫苗有效性也不一樣，混打缺乏的定量數據，會讓我們無法了解這么接種后，被接種人到底被保護到了什么程度，
不過國外一些mRNA疫苗在covid19康復者中的研究或許提示我們，混打的結果可能更接近于兩個疫苗的上限，
covid19康復者的中和抗體形成非常不均衡，不同人有高有低，相比之下，接種兩針mRNA疫苗則能產生3-4倍于康復者血清的中和抗體。最近的研究顯示，對于康復者來說，只打一針中和抗體就能和普通人打兩針相比。也就是說，康復者當初的感染——誘導抗體并不如mRNA疫苗接種，可以起到與第一針mRNA疫苗接種一樣的效果。如果這一現象有普遍性，那么我們可以合理推測：疫苗混打的最終效果或許會取決于兩個疫苗的上限。
甚至我們可以通過 “高低搭配” 不同疫苗來提高整體的接種效果。不過這些仍然需要通過完善的研究來確認。
混打需要的研究
既然混打的效果仍需要研究來確認，那么我們需要什么樣的研究呢？
這方面英國正在做相關臨床試驗，可以提供一定的參考。英國打算招募一千多名志愿者，每名志愿者隨機打同種疫苗或混打兩種獲批的疫苗（現在英國獲批的有阿斯利康/牛津大學部疫苗，輝瑞/BioNTech疫苗和Moderna疫苗），如果有別的疫苗被批準，也會加入試驗。
需要注意的是，由于總共只有一千多名志愿者，這個試驗的主要目標，不是像一個完整的三期臨床試驗一樣確認疫苗降低covid19感染或疾病發生的有效性，而是確認混打的免疫效果。
比如，我們現在經常看到科學家在討論一個疫苗產生的中和抗體滴度是多少，也就是接種后體內能產生多大量的可以消滅病毒的有效抗體，由于這些中和抗體可以直接阻止covid19病毒感染人體細胞，所以一個疫苗誘導中和抗體的能力和疫苗有效性高度相關，像輝瑞/BioNTech疫苗和Moderna疫苗，誘導中和抗體滴度可以達到康復者血清的3-4倍，三期臨床試驗的有效性在95%左右，將阿斯利康/牛津大學部疫苗與這兩個mRNA疫苗混打，如果產生的中和抗體滴度與單獨打兩針mRNA疫苗類似，那么就可以合理推測混打沒有降低mRNA疫苗的高強度免疫反應，具有與單用mRNA疫苗一樣的高效，
英國試驗可能在6月就能取得結果，到時我們就能對混打的效果有一個初步了解，
有人可能會問，只測少數人的中和抗體，不做三期臨床試驗，這種推測出來的有效性是否靠譜？這里我們要考慮到，這種檢測免疫反應的小型臨床試驗，不是推測一個全新疫苗的未知有效性，而是確認混打沒有削弱已知疫苗的免疫反應，讓疫苗有效性變差，混打里涉及的疫苗本身都是獨立完成了三期臨床試驗的，各自都顯示了可以有效減少covid19疾病的發生，甚至病毒的感染。由于有這樣一個基礎，這些混打的疫苗激發的以中和抗體為代表的免疫反應，可以認為確實對應著真實的有效性，
這個思路也和FDA公布的針對突變株的增強針研究指導意見一致——為突變株而略作修改的增強針并不需要再重頭做所有臨床試驗，只要證明疫苗誘發出足夠的免疫反應就行。這也是我們每年流感疫苗的研發策略。因此，如果之前積累的三期臨床試驗數據已經證明了疫苗可以有效防護covid19，那么確認 “小改” 或 “混打” 的疫苗在免疫反應上沒出岔子，和以前觀察到的免疫反應可比后，我們可以比較有信心地說，疫苗經過改動有效性并未改變，
不過要注意的是，這種小型臨床試驗仍然要考慮招募有足夠代表性的人群，比如，我們不僅要證明混打誘發的免疫反應不只是在年輕人中沒變差，還要看免疫力普遍更差的老年人里，免疫反應強度是否仍在。甚至還要考慮招募有基礎疾病的人，確認混打在這些人中仍然可以安全誘發足夠的免疫反應。
除了中和抗體，可能也要考慮檢測細胞免疫，即T細胞免疫。現在有研究顯示南非突變株B.1.351等covid19突變，雖然導致了已有疫苗的抗體中和能力下降，但并未逃脫T細胞免疫，所以，能否激發足夠的T細胞免疫，可能會直接影響到現有疫苗對層出不窮的突變病毒是否仍能維持足夠的效果。
另外，由于技術特征，滅活疫苗一般不會引發很強的T細胞免疫，如果采取混打的策略，加入可以引發T細胞免疫的另一種疫苗，很有可能做到1+1>2的效果。
當然，以上都是紙上談兵的推測，對于疫苗接種的實踐來說，我們還是應該堅持循證醫學，靠已有的臨床試驗結果來指導接種方案。可以混打會讓疫苗物流變得更容易，每個接種站不用考慮根據接種人的第一針來準備第二針的儲備。但在必要的臨床試驗確認 “理論上的沒問題” 確實是 “真的沒問題” 前，我們仍然要盡量避免混打。
作者簡介
周葉斌博士，免疫學研究者，目前在藥企從事腫瘤免疫的新藥研發工作，業余也寫一些科普文章（微信公眾號 “一個生物狗的科普小園”），本文僅代表作者個人觀點，不代表任何組織與單位。
參考資料：
血栓風險數據：
https:http://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-04-23/02-COVID-Strieff-508.pdf
康復者接種mRNA疫苗免疫反應研究：
https:http://immunology.sciencemag.org/content/6/58/eabi6950
英國混打試驗：
https:http://www.clinicaltrialsarena.com/analysis/covid-19-vaccine-mixing-the-good-the-bad-and-the-uncertain/
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