未經治療的患者在感染一年內傳染性最強，隨著病程的延長，傳染性越來越小，患病四年以上的人，不通過性接觸傳染。它也可以通過干燥的皮膚和完整的粘膜侵入。少數可通過接吻、哺乳等密切接觸傳播，但梅毒螺旋體必須附著在接觸部位。梅毒螺旋體厭氧菌，體外難以存活，對干燥極其敏感，因此通過各種器具間接傳播的可能性極小，輸血時若供體為梅毒可傳播給受者，先天性梅毒是孕婦通過胎盤血液循環將梅毒傳染給胎兒，
梅毒螺旋體從完好的粘膜和淤青的皮膚進入人體，侵入附近淋巴結達數小時，2-3天內通過血液循環擴散到全身。因此，全身性感染和轉移性病變早在硬下疳出現之前就已發生，因此潛伏期患者或早期梅毒患者的血液具有傳染性，
梅毒侵入人體后，經過2-3周的潛伏期(稱為第一潛伏期)，出現皮膚損傷(典型損傷為硬下疳)，為一期梅毒。皮膚受損后，身體產生抗體，由于免疫的作用，梅毒螺旋體很快從病灶中消除，感染第24天后，免疫熒光檢測未發現梅毒螺旋體的存在，梅毒螺旋體大部分被殺死，下疳自然消失，進入無癥狀潛伏期，這是潛伏梅毒的第一階段，潛伏梅毒以前主要通過血清試驗檢測，現在通過基因診斷可以快速準確的檢測出來。
未經處理的螺旋體仍然在體內繁殖。約6-8周后，大量螺旋體進入血液循環并擴散至全身，引起二期梅毒的早發，對皮膚、粘膜、骨骼、眼睛等器官和神經系統造成損害。二期梅毒螺旋體可見于許多組織，如皮疹、淋巴結、眼球房水和腦脊液。隨著免疫應答的建立，產生大量抗體，大部分螺旋體被殺死。
此時，雖然臨床上沒有癥狀，但剩余的螺旋體可能有機會繁殖，當身體的抵抗力下降時，螺旋體重新進入血液循環，并有梅毒的二次復發。在抗生素出現之前，他們可以經歷一次或多次全身或局部皮膚和粘膜復發，90%的復發發生在發病后的第一年。后來，隨著身體免疫力的增長和下降，疾病活動和潛伏交替進行，當身體免疫力增強時，螺旋體變成顆粒狀或球形。當免疫力下降時，螺旋體侵入身體的某些部位并復發。2年后，約30%-40%的患者進入晚期梅毒，
在晚期梅毒中，有典型的牙齦腫脹，如無癥狀，胸部、心血管透視和腦脊液檢查均為陰性，但只有梅毒血清試驗為陽性，此時PCR試驗也為陽性，故稱晚期潛伏梅毒，晚期梅毒常侵犯皮膚、黏膜、骨骼、心血管系統、神經系統，部分患者梅毒血清滴度下降，最后轉為陰性，PCR檢測陰性，自然恢復。
以上是典型的無任何治療的改變，但由于免疫差異和治療的影響，臨床表現差異較大，有的患者可以終身蟄伏，有的患者只有一級癥狀沒有二級癥狀，或者只有三級梅毒癥狀，
梅毒的另一個顯著特征是不發燒，一期梅毒不發熱，二期梅毒輕度發熱，梅毒螺旋體對體溫非常敏感，略高于正常人，正是因為這個原因，梅毒螺旋體沒有熱原，而熱原是梅毒螺旋體存活的必要條件。
二期梅毒廣泛損害者，一般無晚期活動性梅毒；只有那些有輕度二期梅毒癥狀和慢性病變的人才發展為三期梅毒，
