文 | April Chen投稿信箱：[email protected]
2020年底Genmab和ADC Therapeutics分別都宣布中止其靶向Axl受體激酶ADC藥物enapotamab vedotin和ADCT-601的臨床開發，兩個ADC藥物的中止開發使得將Axl作為抗癌靶點的機制受到關注，然而Axl小分子抑制劑和融合蛋白的臨床開發還在繼續。
Axl在腫瘤微環境中的作用
Axl是受體酪氨酸激酶TAM家族成員之一，AXL受體酪氨酸激酶與Tyro3以及Mer同屬受體酪氨酸激酶的TAM家族。Axl及其配體GAS6在許多惡性腫瘤中均高表達， Gas6誘導Axl二聚化后，Axl受體胞內發生自身磷酸化，激活Axl受體自身酪氨酸蛋白酶活性，催化下游信號轉導，包括JAK-STAT、PI3K-AKT和RAS-RAF-MEK-ERK通路，促進腫瘤細胞存活，增殖，遷移，侵襲，血管生成和免疫逃避等。
Axl作用機制
長期以來，Axl一直都知道與腫瘤有關，但并不是傳統意義上的致癌驅動因子，涉及AXL基因突變、融合、擴增都不高，即使發現在乳腺癌有擴增和錯義突變，比例也僅有約2%。AXL蛋白在多個腫瘤細胞中檢測到表達上調，且通常與不良預后有關。腫瘤的異質性一直是腫瘤治療過程中的的棘手問題，鑒于AXL在腫瘤細胞多種作用，AXL抑制劑的開發被認為可能主要有兩個方向，一是耐藥性的腫瘤治療，二是與同樣“通殺”的免疫療法聯合，增強對異質性腫瘤的殺傷力。
盡管之前開發了不少Axl抑制劑，但都并不是 選擇性的Axl抑制劑，包括克唑替尼，其最初被設計為MET的抑制劑，但隨后被發現對ALK和ROS1激酶具有有效的活性。克唑替尼已經發現了在這些基因改變驅動的非小細胞肺癌（NSCLC）治療中的優勢，類似的還有卡博替尼、舒尼替尼等，均被批準用于實體瘤。另一個值得注意的是gilteritinib，FLT3/Axl雙靶點抑制劑，Axl過表達被認為會導致FLT3抑制劑耐藥性，已獲美國FDA批準用于FLT3突變的復發難治性AML。
從Bemcentinib看Axl開發
Bemcentinib是First-in-class 的Axl小分子抑制劑，處于I/II期開發階段，主要適應癥為AML和NSCLC，目前已與LDAC聯用于AML/MDS二線治療作為進入首批適應癥。
AM一直是惡性血液腫瘤中難以突破的領域，雖然近年來有不少靶向藥物獲批，包括BCL-2抑制劑venetoclax，與去甲基化藥物（HMA）聯用成為AML患者的一線治療新選擇，還有針對特殊突變IDHI、CD33、FLT3的抑制劑等，但FLT3耐藥后的選擇仍然有限。
在Bemcentinib正在進行I/II期多隊列試驗中探索了單藥或聯合用于AML/MDS。
Bemcentinib正在進行用于AML的I/II期試驗
其中在2020年的ASH會議上公布了正在進行試驗的隊列B5的部分結果，11例復發難治的AML患者ORR為45%，其中4例患者達到完全緩解CR/CRi的中位時間約為3.8個月，均為復發AML患者而7例難治性AML患者均未顯示臨床獲益。另外在7例初治AML患者中，CR率達48%（3/7），mDOR為69.3周。在復發性和初治的AML患者中看到臨床獲益的結果，且應答時間較晚，說明Axl相關免疫調節機制在化療耐藥患者中的重要性，且能延長疾病穩定時間。
Bemcentinib的I/II期試驗隊列B5早期結果
Bemcentinib也瞄準了NSCLC的市場機會，在NSCLC領域新藥開發自從K藥獲批用于無特殊EGFR、ALK的NSCLC一線治療后，更多免疫療法沖向一線治療，包括Nivo+Ipilimumab雙免疫療法等，而對于免疫治療后復發的二線人群治療選擇很少，目前主要治療選擇為如多西他賽或紫杉醇，但ORR不到10%。
業界看好Axl抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑聯用，實現抗腫瘤協同作用。目前Bemcentinib在NSCLC主要在于與Pembro聯用于不同的二線治療三種人群：一是未接受PD-1抑制劑治療；二是僅接受過PD-（L）1抑制劑單藥治療后進展的人群；三是接受過PD-（L）1+化療聯合治療后進展的人群。主要探索在PD-L1表達較低（PD-L1表達<1%，1-49%）人群中，Axl抑制劑是否能增強Pembro的療效。
Bemcentinib與Pembro聯合用于NSCLC的I/II期試驗
隊列A目前結果已經顯示bemcentinib聯合Pembrolizumab在cAXL陽性人群中mPFS為8.4個月，mOS為17.3個月，均優于Pembro單藥用于>1% TPS人群試驗KEYNOTE-010中mPFS=4mos，mOS=14.9mos。隊列B目前結果顯示，對于PD-（L）1抑制劑復發但AXL陽性患者，聯合療法ORR為14%，mPFS為4.73mos。
Bemcentinib與Pembro聯合用于NSCLC的I/II期隊列A和B初步結果
考慮到PD-（L）1抑制劑聯合或不聯合化療在NSCLC一線的會更廣泛的運用，所以Bemcentinib+Pembro作為免疫治療后復發的二線治療療效就更尤為重要，目前已經顯示初步腫瘤應答結果，但最終還是需要進行對照試驗來證明其扭轉腫瘤免疫治療耐藥問題的作用。
Axl抑制劑競爭格局
目前Axl抑制劑的開發都集中在高選擇性，兩個ADC的中止研究可能因為ADC毒性過大，在靶向廣泛表達的腫瘤特異受體顯示不出優勢。其他Axl抑制劑開發仍在繼續。早在2016年日本住友以首付款2億美元，總金額約6.5億美元收購Tolero 制藥時獲得了包括TP-0903 在內的四個產品。2020年大陸兩個制藥企業也引進了AXL抑制劑，分別是葆元醫藥從第一三共引進了AB-329的全球開發權。思路迪以2億美元從Aravive引進的AVB-500（3D-229）臨床試驗申請于3月3日正式獲CDE受理，是大陸首個申報臨床的AXL抑制劑。Aravive宣布2021年第一季度會開啟AVB-500用于鉑耐藥性卵巢癌的關鍵Ⅲ期注冊臨床研究，該產品的這一適應癥已被美國FDA授予快速通道資格。Bemcentinib或AVB-500都可能成為最早上市的Axl高選擇性抑制劑。
Axl選擇性抑制劑臨床在研管線
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